Investigadores de Israel comienzan a revelar los secretos de la resistencia del mieloma a los tratamientos<\/p>\n
Los pacientes con mieloma m\u00faltiple viven hoy mucho m\u00e1s tiempo que en el pasado, gracias a los nuevos medicamentos anti-mieloma dirigidos.<\/p>\n
Pero en \u00faltima instancia, la mayor\u00eda desarrolla resistencia a los medicamentos y, en algunos, la enfermedad es resistente a la terapia desde el principio.<\/p>\n
Investigadores de Israel han hecho uso de tecnolog\u00eda gen\u00f3mica extremadamente sensible para revelar las v\u00edas gen\u00e9ticas que caracterizan algunos de los casos m\u00e1s resistentes de mieloma m\u00faltiple.<\/p>\n
Su estudio, publicado en Nature Medicine, puede conducir a un tratamiento m\u00e1s informado y personalizado para estos pacientes, y allana el camino para utilizar esta nueva tecnolog\u00eda para descubrir objetivos de enfermedades adicionales en otros c\u00e1nceres.<\/p>\n
El mieloma maligno es un c\u00e1ncer de las c\u00e9lulas plasm\u00e1ticas productoras de anticuerpos que se encuentran en la m\u00e9dula \u00f3sea.<\/p>\n
Para exponer los mecanismos que utilizan las c\u00e9lulas plasm\u00e1ticas malignas para evadir los medicamentos contra el mieloma, el Dr. Assaf Weiner, Mor Zada, el Dr. Shuang-Yin Wang y otros miembros de un equipo de investigaci\u00f3n encabezado por el profesor Ido Amit estudiaron recientemente pacientes diagnosticados con mieloma cuyos c\u00e1nceres no hab\u00edan respondido a la terapia inicial o recayeron poco despu\u00e9s.<\/p>\n
Pacientes, de 15 hospitales en todo Israel:
\nLos pacientes, tratados 15 hospitales en todo Israel, fueron inscritos en un ensayo cl\u00ednico, dirigido por la doctora Yael C. Cohen, cuyo objetivo era probar si una combinaci\u00f3n de cuatro medicamentos anti-mieloma podr\u00eda superar la resistencia del c\u00e1ncer.<\/p>\n
\u201cLos pacientes que no responden a la primera l\u00ednea de tratamiento tienen malas perspectivas de supervivencia, por lo que se necesitan con urgencia nuevas estrategias de tratamiento\u201d, dice Cohen.<\/p>\n
Mientras los m\u00e9dicos evaluaban el \u00e9xito y la seguridad del enfoque combinado, los cient\u00edficos de Weizmann colaboraron con ellos para tratar de averiguar qu\u00e9 cambios gen\u00e9ticos hab\u00edan ocurrido en los c\u00e1nceres de los pacientes para hacerlos resistentes a los medicamentos.<\/p>\n
Un nivel de detalle en sin precedentes.
\nLos investigadores obtuvieron muestras de m\u00e9dula \u00f3sea tomadas de estos pacientes antes y en varias etapas durante y despu\u00e9s de la terapia de combinaci\u00f3n, y las analizaron usando secuenciaci\u00f3n de ARN de una sola c\u00e9lula.<\/p>\n
Esta tecnolog\u00eda crea perfiles gen\u00e9ticos de alta resoluci\u00f3n de miles de c\u00e9lulas individuales simult\u00e1neamente, lo que permite a los investigadores analizar la composici\u00f3n gen\u00e9tica del c\u00e1ncer con un nivel de detalle sin precedentes.<\/p>\n
\u201cLo \u00fanico de esta tecnolog\u00eda es que ayuda a distinguir entre diferentes tipos de c\u00e9lulas cancerosas en el mismo paciente, mientras que las t\u00e9cnicas hospitalarias est\u00e1ndar examinan todas esas c\u00e9lulas juntas, incluidas las c\u00e9lulas plasm\u00e1ticas sanas, en masa\u201d, dice Weiner.<\/p>\n
\u201cY estos diferentes tipos de c\u00e9lulas pueden responder de manera diferente al tratamiento, por lo que obtener un perfil celular y molecular completo del c\u00e1ncer es crucial para comprender por qu\u00e9 un determinado tratamiento podr\u00eda no funcionar, o por qu\u00e9 algunas c\u00e9lulas tumorales pueden desarrollar resistencia\u201d.<\/p>\n
Los cient\u00edficos crearon perfiles detallados de decenas de miles de c\u00e9lulas de la m\u00e9dula \u00f3sea recolectadas de cada uno de los 41 pacientes del ensayo cl\u00ednico.<\/p>\n
Luego los compararon con los perfiles de c\u00e9lulas de m\u00e9dula \u00f3sea recolectados de personas sanas, as\u00ed como de pacientes con mieloma m\u00faltiple reci\u00e9n diagnosticados sin resistencia primaria al tratamiento.<\/p>\n
Al analizar esta gran cantidad de datos gen\u00f3micos con la ayuda de aprendizaje autom\u00e1tico y otras herramientas inform\u00e1ticas, lograron identificar varias v\u00edas que estaban activas en personas con mieloma m\u00faltiple resistente, pero no en donantes sanos o en pacientes cuyo mieloma hab\u00eda respondido. el tratamiento.<\/p>\n
Una firma gen\u00e9tica que anuncia resistencia.
\nEn particular, identificaron 30 genes que parec\u00edan constituir una firma gen\u00e9tica de resistencia.<\/p>\n
\u201cDescubrimos que estos genes pertenec\u00edan a v\u00edas gen\u00e9ticas responsables del plegamiento y degradaci\u00f3n de prote\u00ednas, y de la respuesta celular al estr\u00e9s\u201d, explica el Dr. Shuang-Yin Wang.<\/p>\n
Estas v\u00edas eran anormalmente activas en casi la mitad de los pacientes con enfermedad resistente, aparentemente permitiendo que el c\u00e1ncer escapara de los efectos de los f\u00e1rmacos anti-mieloma comunes conocidos como inhibidores del proteasoma.<\/p>\n
Como su nombre lo indica, estos medicamentos apagan la m\u00e1quina celular llamada proteasoma, que destruye las prote\u00ednas mal plegadas.<\/p>\n
Como resultado, un exceso de prote\u00ednas mal plegadas atasca el resto de la maquinaria celular y acaba matando la c\u00e9lula maligna.<\/p>\n
La v\u00eda caracter\u00edstica descubierta por los cient\u00edficos de Weizmann ayuda a las c\u00e9lulas plasm\u00e1ticas malignas a plegar sus prote\u00ednas de manera m\u00e1s eficiente, un truco inteligente que evita la interferencia y, por lo tanto, limita los efectos de los medicamentos inhibidores del proteasoma.<\/p>\n
Los pacientes con esta firma gen\u00e9tica respondieron mal a la terapia de combinaci\u00f3n en el ensayo.<\/p>\n
Para investigar m\u00e1s, los cient\u00edficos buscaron esta firma en un grupo m\u00e1s amplio e independiente de casos de mieloma y la encontraron en aproximadamente el cinco por ciento de todos los pacientes reci\u00e9n diagnosticados.<\/p>\n
Esta prevalencia aument\u00f3 dram\u00e1ticamente en pacientes cuya enfermedad hab\u00eda progresado despu\u00e9s de haber recibido varias l\u00edneas de tratamientos, como era de esperar, considerando que casi todos los pacientes con mieloma m\u00faltiple finalmente desarrollan resistencia a la terapia.<\/p>\n
A continuaci\u00f3n, los investigadores buscaron formas de superar esta resistencia.<\/p>\n
Demostraron que pod\u00edan bloquear la v\u00eda agresiva de plegamiento de prote\u00ednas silenciando uno de sus genes clave, llamado PPIA.<\/p>\n
\u201cCuando eliminamos este gen del genoma de las c\u00e9lulas de mieloma m\u00faltiple utilizando la tecnolog\u00eda de edici\u00f3n de genes CRISPR, descubrimos que las c\u00e9lulas modificadas eran mucho m\u00e1s sensibles a los f\u00e1rmacos inhibidores del proteasoma anti-mieloma\u201d, explica Zada.<\/p>\n
Luego, los investigadores expusieron c\u00e9lulas de mieloma m\u00faltiple de pacientes con enfermedad resistente a un medicamento llamado ciclosporina A, que neutraliza la actividad de PPIA, despu\u00e9s de lo cual agregaron el medicamento inhibidor del proteasoma anti-mieloma.<\/p>\n
El f\u00e1rmaco fue mucho m\u00e1s eficaz para matar las c\u00e9lulas cancerosas cuando se aplic\u00f3 con ciclosporina A que sin \u00e9l, lo que sugiere que su uso combinado puede ayudar a revertir la resistencia a la terapia con proteasoma.<\/p>\n
El siguiente paso es un ensayo cl\u00ednico que probar\u00e1 si la ciclosporina A puede ayudar a tratar a los pacientes con mieloma m\u00faltiple que tienen la firma gen\u00e9tica recientemente identificada y son resistentes a todas las terapias actuales.<\/p>\n
\u201cEsta investigaci\u00f3n puede servir como una hoja de ruta para integrar la secuenciaci\u00f3n unicelular en otros ensayos cl\u00ednicos, lo que permite a los m\u00e9dicos tratar a los pacientes con los f\u00e1rmacos que mejor se adaptan a su enfermedad y tambi\u00e9n encontrar nuevos objetivos moleculares para el desarrollo de tratamientos m\u00e1s eficaces\u201d, resume Amit.<\/p>\n
Fuente: Latamisrael.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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